Родился в купеческой семье. Окончил юридический факультет Киевского университета, но уже во время учебы примкнул к революционному движению.
Был участником революционных событий 1905–1907 в Петербурге и Красноярске.
Неоднократно арестовывался и ссылался. Жил в эмиграции (Дания, Германия). В годы Первой мировой войны призывал к поражению русской армии.
После февральских событий 1917 Урицкий вернулся в Россию, вступил в партию большевиков и сразу стал членом её ЦК.
В октябре 1917 вошёл в состав Петроградского военно-революционного комитета и непосредственно участвовал в подготовке и осуществлении большевистского переворота.
В марте 1918 Урицкий стал председателем Петроградской ЧК (с апреля совмещая этот пост с должностью комиссара внутренних дел Северной области).
На этом посту, по отзыву Луначарского, Урицкий стал «железной рукой, которая реально держала горло контрреволюции в своих пальцах».
Говоря по-человечески, именно он начал политику массового террора, направленного на физическое уничтожение не только сознательных противников советской власти, но и "социально чуждых элементов".
Под последними понимались представители ведущего культурного слоя России: интеллигенция, чиновники, офицеры, священники, предприниматели.
В итоге тысячи и десятки тысяч людей были замучены и убиты.
На совести Урицкого не только сотни расстрелянных офицеров и членов их семей, но и несколько барж с арестованными офицерами, потопленными в Финском заливе.
Петроградская ЧК обрела репутацию поистине дьявольского застенка, а имя её главы наводило ужас.
Жизнь и карьера советского палача прерваны выстрелом поэта и социалиста Леонида Канегиссера.
В отместку за Урицкого чекисты расстреляли по всей стране заложников из представителей «непролетарских классов» (в одном только Петрограде — несколько сот человек).
Похоронен Урицкий в центре Петербурга, на Марсовом поле.